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avalide (irbesartán e hidroclorotiazida) avalide tableta (irbesartán e hidroclorotiazida) comprimido, recubierto con película USO Bristol-Myers Squibb EN embarazo cuando se usa en el embarazo durante el segundo y tercer trimestres, los fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar lesiones e incluso la muerte del feto en desarrollo. Cuando se detecta el embarazo, AVALIDE debe interrumpirse tan pronto como sea posible. (Ver ADVERTENCIAS:. Fetal / neonatal morbilidad y mortalidad) DESCRIPCIÓN AVALIDE (irbesartán-hidroclorotiazida) Tabletas es una combinación de un antagonista del receptor de la angiotensina II (subtipo AT 1), irbesartan, y un diurético de tiazida, hidroclorotiazida (HCTZ). Marca registrada de Sanofi-Synthelabo Irbesartán es un compuesto no peptídico, que se describe químicamente como 2-butil-3- p - (o -1 H - tetrazol-5-ilfenil) bencil-1,3-diazaspiro4.4non-1- en-4-uno. Su fórmula empírica es C 25 H 28 N 6 O, y su fórmula estructural es: Irbesartan es un polvo cristalino blanco a blanquecino con un peso molecular de 428,5. Es un compuesto no polar con un coeficiente de partición (octanol / agua) de 10,1 a pH de 7,4. Irbesartán es ligeramente soluble en alcohol y cloruro de metileno y prácticamente insoluble en agua. La hidroclorotiazida es 6-cloro-3,4-dihidro-2 H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida 1,1-dióxido. Su fórmula empírica es C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2 y su fórmula estructural es: La hidroclorotiazida es un polvo blanco, o prácticamente blanco cristalino con un peso molecular de 297,7. La hidroclorotiazida es ligeramente soluble en agua y libremente soluble en solución de hidróxido de sodio. AVALIDE está disponible para administración oral en comprimidos que contienen 150 mg o 300 mg de irbesartán combinado con 12,5 mg de hidroclorotiazida o 300 mg de irbesartán combinado con 25 mg de hidroclorotiazida. Los ingredientes inactivos son: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, croscarmelosa de sodio, óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo, dióxido de silicio y estearato de magnesio. Además, el 300/25 mg Comprimido rosa recubierto con película contiene óxido férrico negro, hipromelosa-2910, PEG-3350, dióxido de titanio, y cera de carnauba. FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de Acción Irbesartán angiotensina II es un vasoconstrictor potente formado a partir de la angiotensina I en una reacción catalizada por la enzima convertidora de angiotensina (ACE, cininasa II). La angiotensina II es el agente presor principal del sistema renina-angiotensina (RAS) y también estimula la síntesis de aldosterona y la secreción por la corteza suprarrenal, la contracción cardíaca, la reabsorción renal de sodio, la actividad del sistema nervioso simpático, y el crecimiento celular del músculo liso. Irbesartán bloquea el vasoconstrictor y aldosterona secretoras de efectos de la angiotensina II mediante la unión selectiva al receptor AT 1 de la angiotensina II. También hay un receptor AT 2 en muchos tejidos, pero no está implicado en la homeostasis cardiovascular. El irbesartán es un antagonista competitivo específico de los receptores AT 1 con una afinidad mucho mayor (más de 8500 veces) por el receptor AT 1 que por el receptor AT 2, y ninguna actividad agonista. El bloqueo del receptor AT 1 elimina la retroalimentación negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina, pero el aumento de la actividad de renina en plasma resultante y la angiotensina II circulante no superar los efectos de irbesartan sobre la presión arterial. Irbesartán no inhibe la ECA o renina ni afecta a otros receptores hormonales o canales iónicos que se sabe están involucrados en la regulación cardiovascular de la presión sanguínea y la homeostasis del sodio. Debido irbesartán no inhibe la ECA, que no afecta a la respuesta a bradiquinina si esto tiene relevancia clínica no se conoce. Hidroclorotiazida La hidroclorotiazida es un diurético tiazida. Las tiazidas afectan los mecanismos tubulares renales de reabsorción de electrolitos, aumentando directamente la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente equivalentes. Indirectamente, la acción diurética de la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, con el consiguiente incremento en la actividad de la renina plasmática, aumento de la secreción de aldosterona, el aumento de la pérdida urinaria de potasio, y la disminución en el potasio sérico. El enlace de la renina-aldosterona está mediado por la angiotensina II, por lo que la administración conjunta de un antagonista del receptor de la angiotensina II tiende a revertir la pérdida de potasio asociada a estos diuréticos. El mecanismo del efecto antihipertensivo de las tiazidas no se entiende completamente. Farmacocinética El irbesartán Irbesartán es un agente activo por vía oral que no requiere biotransformación en una forma activa. La absorción oral de irbesartán es rápida y completa, con una biodisponibilidad absoluta media de 6080. Después de la administración oral de irbesartán, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan de irbesartán en 1,52 horas después de la dosificación. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de irbesartán. Irbesartan presenta una farmacocinética lineal en el rango de dosis terapéutica. La media de eliminación terminal de irbesartan vida de un promedio de 1115 horas. Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan dentro de 3 días. acumulación limitada de irbesartán (20) se observa en plasma después de la administración repetida una vez al día. Hidroclorotiazida Cuando los niveles de plasma han sido seguidos durante al menos 24 horas, la vida media plasmática se ha observado que varían entre 5,6 y 14,8 horas. Metabolismo y eliminación irbesartán Irbesartán se metaboliza a través de la conjugación glucurónido y oxidación. Después de la administración oral o intravenosa de irbesartan 14 C-etiquetados, más de 80 de la radioactividad plasmática circulante se atribuye a irbesartan inalterado. El principal metabolito circulante es el irbesartán glucurónido inactivo conjugado (aproximadamente 6). Los metabolitos oxidativos restantes no se suman de forma apreciable a irbesartans actividad farmacológica. Irbesartán y sus metabolitos se excretan por ambas vías biliares y renales. Después de la administración oral o intravenosa de 14 irbesartán marcado con C, unos 20 de la radiactividad se recupera en la orina y el resto en las heces, como irbesartán o irbesartán glucurónido. Estudios in vitro de oxidación irbesartan por las isoenzimas del citocromo P450 irbesartan indicado se oxidó principalmente por 2C9 metabolismo por 3A4 era insignificante. Irbesartán no fue ni metabolizado por, ni tampoco sustancialmente inducir o inhibir, isoenzimas comúnmente asociados con el metabolismo de los fármacos (1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1). No hubo inducción o inhibición de 3A4. Hidroclorotiazida La hidroclorotiazida no se metaboliza, pero se elimina rápidamente por el riñón. Al menos 61 de la dosis oral se elimina sin cambios dentro de las 24 horas. Distribución irbesartán irbesartán es de 90 une a las proteínas séricas (principalmente albúmina y 1 glicoproteína ácida) con una unión insignificante a los componentes celulares de la sangre. El volumen medio de distribución es de 5393 litros. aclaramiento plasmático total y renales están en el intervalo de 157.176 y 3.03.5 mL / min, respectivamente. Con la administración repetitiva, irbesartán se acumula en ningún grado clínicamente relevante. Los estudios en animales indican que irbesartán marcado radiactivamente atraviesa débilmente la barrera hematoencefálica y la placenta. Irbesartan se excreta en la leche de ratas lactantes. Hidroclorotiazida La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero no la barrera hematoencefálica y se excreta en la leche materna. farmacocinética Especial poblaciones pediátricas irbesartán-hidroclorotiazida no se han investigado en pacientes de 18 años de edad. Sexo No se observaron diferencias relacionadas con el género en la farmacocinética en ancianos sanos (edad 6580 años) o en sujetos sanos jóvenes (edad 1840 años). En estudios de pacientes hipertensos, no hubo diferencias de género en la vida media o la acumulación, pero se observaron concentraciones plasmáticas ligeramente más altas de irbesartán en las mujeres (1144). No es necesario ajustar la dosis relacionada con el género es necesario. Geriátricos en pacientes ancianos (edad 6580 años), la eliminación irbesartán vida media no se alteró significativamente, pero los valores de AUC y C max fueron en 2050, más mayor que los pacientes jóvenes (edad 1840 años). No es necesario ajustar la dosis es necesaria en los ancianos. Carrera En sujetos sanos negros, los valores de AUC fueron aproximadamente 25 irbesartán mayor que los blancos no hubo diferencias en los valores de Cmax. Insuficiencia renal La farmacocinética de irbesartán no se vio alterada en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes en hemodiálisis. Irbesartan no se elimina por hemodiálisis. No es necesario ajustar la dosis es necesaria en pacientes con insuficiencia renal leve a severa a menos que un paciente con insuficiencia renal es también depleción de volumen. (Ver ADVERTENCIAS:. La hipotensión en pacientes de Volumen o de agotamiento-Sal y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN) Insuficiencia hepática: La farmacocinética de irbesartán después de la administración oral repetida no se vieron afectados significativamente en pacientes con insuficiencia renal leve cirrosis del hígado a moderada. No es necesario ajustar la dosis es necesaria en pacientes con insuficiencia hepática. Interacciones con otros medicamentos farmacodinámica irbesartán En sujetos sanos, las dosis únicas orales de irbesartán de hasta 300 mg produjo una inhibición dependiente de la dosis del efecto presor de las infusiones de angiotensina II. La inhibición fue completa (100) 4 horas después de dosis orales de 150 mg o 300 mg y la inhibición parcial se mantuvo durante 24 horas (60 y 40 a 300 mg y 150 mg, respectivamente). En los pacientes hipertensos, la inhibición del receptor de angiotensina II después de la administración crónica de irbesartan provoca un aumento pliegue 1.52 en la concentración plasmática de angiotensina II y un aumento de 23 veces en los niveles de renina en plasma. Las concentraciones plasmáticas de aldosterona suelen disminuir después de la administración de irbesartán, pero los niveles de potasio en suero no se ven afectados de manera significativa en las dosis recomendadas. En los pacientes hipertensos, las dosis orales de irbesartán crónicas (hasta 300 mg) no tuvieron efecto en la tasa de filtración glomerular, el flujo de plasma renal o la fracción de filtración. En estudios de dosis múltiples en pacientes hipertensos, hubo efectos clínicamente importantes sobre los triglicéridos en ayunas, colesterol total, colesterol HDL, o las concentraciones de glucosa en ayunas. No hubo efecto en el ácido úrico en el suero durante la administración oral crónica y ningún efecto uricosúrico. Hidroclorotiazida Tras la administración oral de hidroclorotiazida, la diuresis empieza a las 2 horas, los picos en aproximadamente 4 horas y tiene una duración de aproximadamente 6 a 12 horas. Estudios clínicos Irbesartán Los efectos antihipertensivos de irbesartán fueron examinados en siete (7) principales, controlados con placebo, 812 semanas en pacientes con presión arterial diastólica inicial de 95110 mmHg. Las dosis de 1.900 mg fueron incluidos en estos ensayos con el fin de explorar completamente el rango de dosis de irbesartán. Estos estudios permitieron una comparación de los regímenes de una vez o dos veces al día a 150 mg / día, las comparaciones de pico y los efectos mínimos, así como comparaciones de respuesta por sexo, edad y raza. Dos de los siete ensayos controlados con placebo identificados anteriormente y otros dos estudios controlados con placebo examinó los efectos antihipertensivos de irbesartán e hidroclorotiazida en combinación. Los siete (7) estudios de monoterapia con irbesartán incluyeron un total de 1915 pacientes asignados al azar al irbesartán (1900 mg) y 611 pacientes asignados al azar a placebo. dosis una vez al día de 150 a 300 mg proporcionó estadísticamente y disminuciones clínicamente significativas en la presión arterial sistólica y diastólica con la cubeta (24 hora después de la dosis) efectos después de 612 semanas de tratamiento en comparación con placebo, de alrededor de 810/56 mmHg y 812/58 , respectivamente. Ningún aumento adicional en efecto se observó a dosis mayores de 300 mg. Las relaciones dosis-respuesta para los efectos sobre la presión sistólica y diastólica se muestran en las figuras 1 y 2. La administración una vez al día de las dosis terapéuticas de irbesartan produce efectos pico en alrededor de 36 horas y, en un estudio de monitoreo de presión arterial ambulatoria continua, de nuevo alrededor de 14 horas. Esto fue visto tanto con la administración una vez al día y dos veces al día. relaciones-Trough a pico de la respuesta sistólica y diastólica fueron generalmente entre 6070. En un estudio de control de la presión arterial ambulatoria continua, una dosis diaria de 150 mg dio cubeta y la media de las respuestas de 24 horas similares a los observados en los pacientes que recibieron dos veces al día la dosificación a la misma dosis diaria total. El análisis de la edad, el género, la raza y los subgrupos de pacientes mostró que los hombres y las mujeres, y los pacientes mayores y menores de 65 años de edad, tenían respuestas similares en general. Irbesartán fue eficaz en la reducción de la presión arterial sin importar la raza, aunque el efecto fue algo menor en los negros (por lo general una población de renina baja). Los pacientes negros muestran típicamente una respuesta mejorada con la adición de un diurético de dosis baja (por ejemplo, 12,5 mg de hidroclorotiazida). El efecto de irbesartán es evidente después de la primera dosis y está cerca del efecto observado completa en 2 semanas. Al final de la exposición de 8 semanas, aproximadamente 2/3 del efecto antihipertensivo era todavía presente 1 semana después de la última dosis. No se observó hipertensión de rebote. No hubo esencialmente ningún cambio en la frecuencia cardíaca media en grupo tratado con irbesartan en ensayos controlados. Irbesartán-Hidroclorotiazida Los efectos antihipertensivos de los AVALIDE Tablets (irbesartán-hidroclorotiazida) se examinaron en 4 estudios controlados con placebo de 812 semanas en pacientes con hipertensión leve a moderada. Estos ensayos incluyeron 1914 pacientes asignados al azar a dosis fijas de irbesartán (37,5 a 300 mg) e hidroclorotiazida concomitante (6,25 a 25 mg). Un estudio factorial comparó todas las combinaciones de irbesartan (37,5, 100, y 300 mg o placebo) e hidroclorotiazida (6,25, 12,5, y 25 mg o placebo). Las combinaciones de irbesartán-hidroclorotiazida de 75 / 12,5 mg y 150 / 12,5 mg se compararon con sus componentes individuales y placebo en un estudio separado. Un tercer estudio investigó las respuestas de presión sanguínea ambulatoria a irbesartán-hidroclorotiazida (75 / 12,5 mg y 150 / 12,5 mg) y placebo después de 8 semanas de tratamiento. Otro ensayo investigó los efectos de la adición de irbesartan (75 mg) en pacientes no controlados con hidroclorotiazida (25 mg) solo. En ensayos controlados, la adición de irbesartan 150 300 mg de dosis de 6,25 hidroclorotiazida, 12.5, o 25 mg produjo reducciones relacionadas con la dosis adicional de la presión arterial de 810/36 mmHg, comparables a los obtenidos con la misma dosis de monoterapia de irbesartan. La adición de hidroclorotiazida al irbesartán produjo reducciones adicionales relacionados con la dosis en la presión arterial en el valle (24 horas después de la dosis) de 56/23 mmHg (12,5 mg) y 711/45 mmHg (25 mg), también comparables a los efectos conseguidos con hidroclorotiazida solo. una dosis diaria de 150 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida, 300 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida, o 300 mg de irbesartán y 25 mg de hidroclorotiazida produjo reducciones medias ajustada frente a placebo para la presión arterial en el punto valle (24 horas post-dosificación) de aproximadamente 1.315 / 79, 14/912, y 1921/1112 mm Hg, respectivamente. El efecto pico se produjo a las 36 horas, con los coeficientes de canal a pico 65. En otro estudio, irbesartán (75150 mg) o placebo fue introducido en un fondo de 25 mg de hidroclorotiazida en pacientes no controlados adecuadamente (PADSe 93120 mmHg) en la hidroclorotiazida ( 25 mg) solo. La adición de irbesartán (75150 mg) dio un efecto aditivo (sistólica / diastólica) en el valle (24 horas post-dosificación) de 11/7 mmHg. No hubo diferencia en la respuesta entre hombres y mujeres o en pacientes menores de 65 o más años de edad. Los pacientes negros tenían una respuesta más amplia a la hidroclorotiazida que los pacientes no negros y una respuesta más pequeño al irbesartán. La respuesta global a la combinación fue similar para los pacientes negros y no negros. INDICACIONES Y USO AVALIDE (irbesartán-hidroclorotiazida) Tabletas está indicado para el tratamiento de la hipertensión. Esta combinación de dosis fija no está indicado para el tratamiento inicial (véase Dosis y vía de administración). Contraindicaciones AVALIDE está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de este producto. Debido al componente hidroclorotiazida, este producto está contraindicado en pacientes con anuria o hipersensibilidad a otros fármacos derivados de la sulfonamida. ADVERTENCIAS fetal / neonatal morbilidad y mortalidad Las drogas que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar morbilidad y mortalidad fetal y neonatal cuando se administra a mujeres embarazadas. Varias docenas de casos han sido reportados en la literatura mundial en pacientes que estaban tomando inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina. Cuando se detecta el embarazo, avalide (irbesartán-hidroclorotiazida) Los comprimidos deben suprimidas tan pronto como sea posible. El uso de fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo se ha asociado con daño fetal y neonatal, incluyendo hipotensión, hipoplasia craneal neonatal, anuria, insuficiencia renal reversible o irreversible y la muerte. Oligohidramnios También se ha informado, presumiblemente como resultado de la disminución de la función renal oligohidramnios fetales en esta configuración se ha asociado con contracturas de las extremidades fetales, deformación craneofacial y desarrollo pulmonar hipoplásico. Prematuridad, retraso del crecimiento intrauterino, y el conducto arterioso persistente también se han reportado, aunque no está claro si estos sucesos eran debido a la exposición a la droga. no parecen haber resultado de la exposición intrauterina fármaco que ha sido limitada al primer trimestre estos efectos adversos. Las madres cuyos embriones y fetos están expuestos a un antagonista del receptor de la angiotensina II sólo durante el primer trimestre deberá informar de ello. Sin embargo, cuando los pacientes se quedan embarazadas, los médicos deben tener el paciente suspenda el uso de AVALIDE tan pronto como sea posible. En raras ocasiones (probablemente con menos frecuencia de una vez cada mil embarazos), se encuentra una alternativa a un fármaco que actúa sobre el sistema renina-angiotensina. En estos casos raros, las madres deben ser informados de los riesgos potenciales a sus fetos, y los exámenes de ultrasonido de serie deben llevarse a cabo para evaluar el entorno intraamniótica. Si se observa oligohidramnios, avalide (irbesartán-hidroclorotiazida) Los comprimidos deben suspenderse a menos que se considera para la madre para salvar vidas. pruebas de tolerancia a las contracciones (CST), una prueba sin estrés (NST), o el perfil biofísico (BPP) puede ser apropiada dependiendo de la semana de embarazo. Los pacientes y los médicos deben ser conscientes, sin embargo, que pueden no aparecer hasta después de oligohidramnios el feto ha sufrido daños irreversibles. Los lactantes con antecedentes de exposición en el útero a un antagonista del receptor de la angiotensina II deben ser cuidadosamente monitorizados por hipotensión, oliguria e hiperpotasemia. Si se produce oliguria, la atención debe dirigirse hacia el apoyo de la presión arterial y la perfusión renal. exanguinotransfusión o diálisis pueden ser necesarios como medio de revertir la hipotensión y / o la sustitución de la función renal desordenada. Cuando las ratas embarazadas fueron tratados con irbesartan del día 0 al día 20 de la gestación (dosis orales de 50, 180, y 650 mg / kg / día), una mayor incidencia de renal pélvica cavitación, hidrouréter y / o ausencia de papila renal fueron observados en fetos a dosis 50 mg / kg / día (aproximadamente equivalente a la máxima recomendada MRHD dosis humana, 300 mg / día, en una base de área de superficie corporal). Se observó edema subcutáneo en los fetos a dosis de 180 mg / kg / día (aproximadamente 4 veces la dosis humana máxima recomendada sobre una base de área de superficie corporal). A medida que estas anomalías no se observaron en ratas en las que irbesartán exposición (dosis orales de 50, 150 y 450 mg / kg / día) fue limitado a 615 días de gestación, que parecen reflejar los efectos gestacionales tardíos de la droga. En conejas preñadas, las dosis orales de 30 mg de irbesartán / kg / día se asociaron con la mortalidad materna y el aborto. Sobrevivir a las hembras que recibieron esta dosis (aproximadamente 1,5 veces la MRHD sobre una base de área de superficie corporal) tuvieron un ligero aumento de resorciones tempranas y una disminución correspondiente en fetos vivos. Irbesartán se encontró que cruzar la barrera placentaria en ratas y conejos. La radiactividad estaba presente en la rata y el conejo feto durante la gestación tardía y en la leche de ratas después de dosis orales de irbesartán marcado radiactivamente. Estudios en los que la hidroclorotiazida se administró a ratones y ratas preñadas durante sus respectivos períodos de mayor organogénesis a dosis de hasta 3000 y 1000 mg / kg / día, respectivamente, siempre hay evidencia de efectos adversos para el feto. Un estudio de toxicidad para el desarrollo se realizó en ratas con dosis de 50/50 y 150/150 mg / kg / día irbesartán-hidroclorotiazida. Aunque la combinación de alta dosis pareció ser más tóxicas para las hembras que cada fármaco por separado, que no parece ser un aumento de la toxicidad de los embriones en desarrollo. Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón. Existe el riesgo de ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y posiblemente otras reacciones adversas que han ocurrido en los adultos. Hipotensión en pacientes de Volumen o de reducción excesiva de la presión arterial rara vez se observan en pacientes Sal-empobrecido con hipertensión no complicada tratados con irbesartán en monoterapia (0,1) o con irbesartán-hidroclorotiazida (aproximadamente 1). La iniciación de la terapia antihipertensiva puede causar hipotensión sintomática en pacientes con en volumen intravascular o sodio-agotamiento, por ejemplo en los pacientes tratados vigorosamente con diuréticos o en pacientes en diálisis. Tal depleción de volumen deberá corregirse antes de la administración de la terapia antihipertensiva. Si se produce hipotensión, el paciente debe ser colocado en posición supina y, si es necesario, recibieron una infusión intravenosa de solución salina normal. Una respuesta hipotensora transitoria no es una contraindicación para el tratamiento adicional, que por lo general se puede continuar sin dificultad una vez que la presión arterial se ha estabilizado. Hidroclorotiazida Insuficiencia hepática Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con deterioro de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pequeñas alteraciones del equilibrio de líquidos y electrolitos pueden precipitar un coma hepático. La reacción de hipersensibilidad reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida pueden ocurrir en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial, pero son más probables en pacientes con estos antecedentes. Sistémicas diuréticos tiazídicos Lupus Eritematoso han sido descritas como causantes de exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico. Litio PRECAUCIONES Interacción general irbesartán-hidroclorotiazida, en ensayos clínicos doble ciego de varias dosis de irbesartán e hidroclorotiazida, la incidencia de pacientes hipertensos que desarrollaron hipokalemia (potasio sérico 1,0 frente a 1,7 para el placebo. Ningún paciente abandonó el tratamiento debido a los aumentos o disminuciones en el potasio sérico. en general, la combinación de irbesartán e hidroclorotiazida no tuvo ningún efecto sobre el potasio sérico. las dosis más altas de irbesartán mejoran la respuesta hipocaliémica a la hidroclorotiazida. determinación periódica hidroclorotiazida de los electrolitos séricos para detectar un posible desequilibrio electrolítico debe realizarse a intervalos apropiados. Todos los pacientes tratados con tiazidas deben controlar los signos clínicos de desequilibrio hidroelectrolítico:. hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, y la hipopotasemia en suero y orina determinaciones de electrolitos son particularmente importantes cuando el paciente está vomitando excesivamente o recibir líquidos parenterales signos o síntomas de desequilibrio hidroelectrolítico advertencia, independientemente de. causa, incluyen sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, agitación, confusión, convulsiones, dolores o calambres musculares, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos. La hipopotasemia puede desarrollarse, sobre todo con el aumento de la diuresis, cirrosis grave cuando está presente, o después de un tratamiento prolongado. La interferencia con la ingesta adecuada de electrolitos orales también contribuirá a la hipopotasemia. La hipopotasemia puede causar arritmia cardiaca y también puede sensibilizar o exagerar la respuesta del corazón a los efectos tóxicos de la digital (por ejemplo, aumento de la irritabilidad ventricular). Aunque cualquier déficit de cloruros es leve y habitualmente no requiere tratamiento específico, excepto en circunstancias extraordinarias (como en la enfermedad hepática o renal), cloruro de reemplazo puede ser necesario en el tratamiento de la alcalosis metabólica. La hiponatremia dilucional puede ocurrir en pacientes edematosos en la terapia adecuada el calor es la restricción de agua, en lugar de la administración de sal, excepto en raros casos en que la hiponatremia es potencialmente mortal. En depleción salina real, la sustitución adecuada es el tratamiento de elección. La hiperuricemia puede producirse o gota manifiesta puede ser precipitado en algunos pacientes en tratamiento con tiazidas. En los pacientes diabéticos de dosificación pueden ser necesarios ajustes de insulina o hipoglucemiantes orales. La hiperglucemia puede ocurrir con los diuréticos tiazídicos. Por lo tanto la diabetes mellitus latente puede manifestarse durante el tratamiento con tiazidas. Los efectos antihipertensivos de la droga se pueden mejorar en el paciente post simpatectomía. Si la insuficiencia renal progresiva se hace evidente consideran retención o la suspensión del tratamiento diurético. Las tiazidas han demostrado aumentar la excreción urinaria de magnesio esto puede dar lugar a hipomagnesemia. Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio. Las tiazidas pueden causar la elevación ligera e intermitente del calcio sérico en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. hipercalcemia marcada puede ser evidencia de un hiperparatiroidismo oculto. Las tiazidas deben suspenderse antes de realizar pruebas de la función paratiroidea. Los aumentos en los niveles de colesterol y triglicéridos pueden estar asociados con el tratamiento con diuréticos tiazídicos. Insuficiencia renal Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, los cambios en la función renal puede ser anticipado en individuos susceptibles. En pacientes cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave), el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina se ha asociado con oliguria y / o azotemia progresiva y (raramente) con aguda fracaso y / o la muerte renal. sería de esperar Irbesartán a comportarse de manera similar. En los estudios de inhibidores de la ECA en pacientes con estenosis de la arteria renal unilateral o bilateral, se han reportado aumentos de la creatinina sérica o BUN. No ha habido ningún uso conocido de irbesartan en pacientes con estenosis de la arteria renal unilateral o bilateral, pero un efecto similar debe ser previsto. Las tiazidas deben utilizarse con precaución en la enfermedad renal grave. En pacientes con enfermedad renal, las tiazidas pueden precipitar azotemia. Los efectos acumulativos de la droga pueden desarrollar en pacientes con función renal alterada. Información para los pacientes Embarazo Las pacientes mujeres en edad fértil debe ser informado acerca de las consecuencias de la exposición de segundo y tercer trimestre del embarazo a los fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, y también se debe decir que no parecen haber resultado de estas consecuencias la exposición al fármaco intrauterino que se ha limitado al primer trimestre. Estos pacientes se les debe pedir que informe a sus médicos embarazos tan pronto como sea posible. La hipotensión sintomática Un paciente receptora AVALIDE Tablets (irbesartán-hidroclorotiazida) deben ser advertidos de que se puede producir mareo, especialmente durante los primeros días de tratamiento, y que debe ser comunicado al médico que lo prescribe. Los pacientes deben ser informados de que si se produce un síncope, AVALIDE debe suspenderse hasta que el médico ha sido consultado. Todos los pacientes deben ser advertidos de que una ingesta inadecuada de líquidos, sudoración excesiva, diarrea o vómitos pueden conducir a una disminución excesiva de la presión arterial, con las mismas consecuencias de mareo y síncope posible. Interacciones con otros medicamentos irbesartán farmacocinéticos no significativo fármaco-fármaco (o farmacodinámicas) interacciones se han encontrado en estudios de interacciones con hidroclorotiazida, digoxina, warfarina, y nifedipino. Los estudios in vitro muestran una inhibición significativa de la formación de metabolitos irbesartán oxidados con los conocidos citocromo CYP 2C9 sustratos / inhibidores de sulphenazole, tolbutamida y nifedipina. Sin embargo, en los estudios clínicos las consecuencias de irbesartán concomitante sobre la farmacodinamia de la warfarina fueron insignificantes. nifedipina concomitante o hidroclorotiazida no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de irbesartán. En base a los datos in vitro, se espera ninguna interacción con fármacos cuyo metabolismo depende de las isoenzimas del citocromo P450 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1, 3A4 o. En estudios separados de los pacientes que recibieron dosis de mantenimiento de warfarina, hidroclorotiazida, o digoxina, la administración de irbesartán durante 7 días no tuvo ningún efecto sobre la farmacodinamia de la warfarina (tiempo de protrombina) o la farmacocinética de la digoxina. La farmacocinética de irbesartan no se vieron afectados por la administración conjunta de nifedipina o hidroclorotiazida. Hidroclorotiazida cuando se administran conjuntamente los siguientes medicamentos pueden interactuar con los diuréticos tiazídicos: se puede producir alcohol, barbitúricos, narcóticos o potenciar la hipotensión ortostática. pueden ser necesarios fármacos antidiabéticos (fármacos orales e insulina) ajuste de la dosis del medicamento antidiabético. Otros fármacos antihipertensivos efecto aditivo o potenciación. Resinas colestiramina y colestipol absorción de hidroclorotiazida se altera en presencia de resinas de intercambio aniónico. Las dosis únicas de las resinas colestiramina o colestipol fijan la hidroclorotiazida y reducen su absorción desde el tracto gastrointestinal hasta en un 85 y 43, respectivamente. Los corticosteroides, ACTH aumento de la pérdida de electrolitos, especialmente la hipopotasemia. Aminas presoras (por ejemplo, norepinefrina) posibles disminución de la respuesta a las aminas presoras, pero no suficiente para no ser utilizadas. Relajantes del músculo esquelético, No despolarizante (por ejemplo, tubocurarina) puede aumentar la sensibilidad al relajante muscular. De litio en general no debe administrarse con diuréticos. Los diuréticos disminuyen la depuración renal del litio y añaden un elevado riesgo de toxicidad por litio. Consulte el prospecto de los preparados de litio antes del uso de dichos preparados con AVALIDE. No esteroideos fármacos antiinflamatorios en algunos pacientes, la administración de un agente anti-inflamatorio no esteroideo puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los efectos de bucle, ahorradores de potasio y diuréticos tiazídicos. Por lo tanto, cuando se utilizan avalide Tablets (irbesartán-hidroclorotiazida) y agentes anti-inflamatorios no esteroideos en forma concomitante, el paciente debe ser observado de cerca para determinar si se obtiene el efecto deseado de la diurético. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad irbesartán-hidroclorotiazida No se han realizado estudios de carcinogenicidad con la combinación de irbesartán-hidroclorotiazida. Irbesartán-hidroclorotiazida no fue mutagénico en estándar en pruebas in vitro (prueba de Ames microbiana y ensayo directo Mutación de genes de células mamíferas de hámster chino). Irbesartán-hidroclorotiazida fue negativo en las pruebas para la inducción de aberraciones cromosómicas (ensayo in vitro de linfocitos humanos ensayo de micronúcleos de ratón in vivo). La combinación de irbesartán e hidroclorotiazida no se ha evaluado en estudios definitivos de la fertilidad. El irbesartán se observó evidencia de carcinogenicidad cuando irbesartán se administró en dosis de hasta 500/1000 mg / kg / día (machos / hembras, respectivamente) en ratas y 1000 mg / kg / día en ratones durante un máximo de dos años. Para las ratas macho y hembra, de 500 mg / kg / día proporcionó una exposición sistémica promedio de irbesartán (0-24hours AUC. Consolidado más unido) aproximadamente 3 y 11 veces, respectivamente, la exposición sistémica media en humanos a la dosis máxima recomendada (MRD ) de 300 mg de irbesartán / día, mientras que 1,000 mg / kg / día (administrado sólo a las mujeres) presentó una exposición sistémica media aproximadamente 21 veces la reportada para los seres humanos en la MRD. Para los ratones machos y hembras, 1000 mg / kg / día proporcionó una exposición al irbesartán alrededor de 3 y 5 veces, respectivamente, la exposición humana a 300 mg / día. Irbesartán no fue mutagénico en una batería de pruebas in vitro (prueba de Ames microbiana, hepatocitos prueba de reparación del ADN de rata, células de mamífero ensayo directo gen-mutación V79). Irbesartán fue negativo en varias pruebas para la inducción de aberraciones cromosómicas (ensayo de linfocitos humanos in vitro ensayo de micronúcleos de ratón in vivo). Irbesartán no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad o el apareamiento de las ratas macho o hembra a dosis orales de 650 mg / kg / día, la dosis más alta que proporciona una exposición sistémica a irbesartán (0-24hours AUC. Consolidado más unido) aproximadamente 5 veces mayor que en los seres humanos que recibieron la dosis máxima recomendada de 300 mg / día. Hidroclorotiazida dos años de estudios de alimentación en ratas y ratones llevadas a cabo bajo los auspicios del Programa Nacional de Toxicología (NTP) descubrieron ninguna evidencia de un potencial carcinogénico de hidroclorotiazida en ratones hembra (en dosis de hasta aproximadamente 600 mg / kg / día) o en ratas machos y hembras (a dosis de hasta aproximadamente 100 mg / kg / día). El NTP, sin embargo, encontró evidencia equívoca de hepatocarcinogenicidad en ratones machos. La hidroclorotiazida no es genotóxico in vitro en el ensayo de mutagenicidad de Ames de cepas de Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 y TA 1538 y en la prueba de ovario de hámster chino (CHO), para detectar aberraciones cromosómicas, o in vivo en ensayos utilizando cromosomas de ratón de células germinal, cromosomas de la médula ósea de hámster chino, y el gen letal rasgo recesivo ligado al sexo Drosophila. Los resultados positivos se obtuvieron sólo en el in vitro CHO hermana de intercambio de cromátidas (clastogenicidad) y en la célula de linfoma de ratón (mutagenicidad) análisis, utilizando concentraciones de hidroclorotiazida en 43 a la 1.300 g / ml, y en el ensayo Aspergillus nidulans no disyunción en una concentración no especificada. Hidroclorotiazida no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad de ratones y ratas de ambos sexos en los estudios en donde estas especies fueron expuestos, a través de su dieta, a dosis de hasta 100 y 4 mg / kg, respectivamente, antes del apareamiento y durante la gestación. Embarazo categorías C (primer trimestre) y D (segundo y tercer trimestres) Lactancia: Se desconoce si irbesartan se excreta en la leche humana, pero irbesartán o algún metabolito de irbesartán es secretada a baja concentración en la leche de ratas lactantes. Debido a la posibilidad de efectos adversos en el lactante, se debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Las tiazidas aparecen en la leche humana. Debido a la posibilidad de efectos adversos en el lactante, se debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Uso pediátrico La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Uso geriátrico Los estudios clínicos de AVALIDE no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes. En general, la dosis para un paciente anciano debe ser cauteloso, que suele comenzar en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia con medicamentos. REACCIONES ADVERSAS El irbesartán-hidroclorotiazida avalide (irbesartán-hidroclorotiazida) Tabletas se ha evaluado la seguridad en 898 pacientes tratados por hipertensión esencial. En los ensayos clínicos con AVALIDE, no se han observado reacciones adversas propias de este producto de combinación de fármacos. Las experiencias adversas se han limitado a los que anteriormente se presentaban con irbesartán y / o hidroclorotiazida (HCTZ). La incidencia total de reacciones adversas reportadas con la combinación fue comparable al placebo. En general, el tratamiento con AVALIDE fue bien tolerado. En su mayor parte, las experiencias adversas han sido leves y de naturaleza transitoria y no han requerido la interrupción del tratamiento. En ensayos clínicos controlados, fue necesario suspender el tratamiento AVALIDE debido a reacciones adversas clínicas en sólo el 3,6. Los eventos adversos ocurrieron aproximadamente a las mismas tasas en hombres y mujeres, pacientes mayores y menores, y los pacientes negros y no negros.