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El renacimiento de combinaciones de dosis fijas: Resumen Combivir Combivir es una combinación tableta de dosis fija de dos fármacos antirretrovirales zidovudina y lamivudina, que se utiliza en el tratamiento de la infección por VIH-1. AZT fue el primer antirretroviral utilizado en los ensayos clínicos y la adición de lamivudina mejoró su eficacia. Con la introducción de la terapia antirretroviral de gran actividad en la forma de una combinación de tres fármacos, incluyendo dos análogos de nucleósidos, Combivir se convirtió en el estándar de oro nucleósido cinco individuos necesidad de iniciar la terapia. Palabras clave: Combivir, zidovudina, lamivudina, antirretroviral, TARGA, el VIH La primera terapia antirretroviral de combinación antirretroviral de combinación de dosis fija, a veces llamado terapia de combinación de gran actividad (TARGA) ha revolucionado el tratamiento de la infección por VIH y rendido en una enfermedad crónica manejable (Palella 1998) . La mayoría de las terapias de combinación para el VIH usan dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTI) como una columna vertebral con un tercer agente ya sea desde el inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) clase o un inhibidor de proteasa para compensar una terapia muy potente que suprime con éxito viral la replicación y permitir la reconstitución inmune (Dronda 2002). Combivir-tiacitidina, 3TC, GlaxoSmithKline Ltd, Brentford Middlesex, Reino Unido) un análogo de la citosina. Cada pastilla Combivir contiene 300 mg de AZT y 150 mg de lamivudina y se toma cada doce horas con o sin alimentos. Fue la primera terapia de combinación de dosis fija puesto a disposición de las personas infectadas por el VIH. Combivir estuvo disponible en 1997 y fue licenciado por la Food and Drug Administration (FDA) en octubre de ese año. El lanzamiento en Europa siguió en marzo de 1998. Combivir ha mantenido un lugar muy importante en el manejo del VIH y aquí hablar de la historia y la utilidad de sus dos agentes que lo componen. Se describen los estudios fundamentales que desde hace algún tiempo mantuvieron Combivir como la columna vertebral INTI preferido. desarrollos más recientes en la terapia del VIH que han llevado a Combivir convirtiendo en una opción de primera línea menos escogido y discutirán el futuro de Combivir en el manejo antirretroviral. AZT fue desarrollado en la década de 1960 con mejoras notables en el estado clínico observado (Yarchoan 1986). El estudio 076 fue un estudio controlado con placebo que incluyó a 287 individuales que fueron clasificados clínicamente como que tiene Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) o complejo relacionado con el SIDA. Los resultados fueron espectaculares y el estudio no fue cegado y terminaron antes de tiempo por el comité de control de seguridad de datos. Sólo una muerte había ocurrido en el brazo de AZT en comparación con 19 muertes en el grupo placebo y hubo una reducción significativa en la progresión de la enfermedad en los de fármaco activo (Fischl 1987). AZT se encontró que tienen otros beneficios, como la mejora de los síndromes neurológicos relacionados con el SIDA (Yarchoan, 1987). Estos beneficios, sin embargo llegaron a un costo de más de 24 de los de AZT convertirse profundamente anémico, y otras toxicidades tales como miositis, macrocitosis, dolores de cabeza y neutropenia reconocidas (Richman, 1987). Hay que señalar que en este ensayo y en otros ensayos anteriores AZT se dosificó a 250 mg cada cuatro horas en comparación con la dosis actualmente con licencia de 250 mg de doce horas o 300 mg por hora doce como un componente de Combivir. A estas dosis del fármaco es considerablemente más tolerable y tiene menos toxicidad grave. AZT fue considerada una terapia potencial para la infección por VIH y una articulación más grande de Estados Unidos y el estudio europeo llamado). Más de 1700 participantes se inscribieron en el estudio Concorde con el fin de comparar los resultados clínicos de cualquiera de progresión de la enfermedad o la muerte de los dos grupos observados. Después de aproximadamente un año en Concorde un estudio adicional de similar tamaño y diseño, ACTG 019, había mostrado una ralentización de la disminución de CD4, pero no hay ventajas clínicas en el uso de AZT (Volberding 1990). El estudio Concorde en última instancia demostrado que el AZT inmediata o diferida no tenía ninguna ventaja clínica (Concorde comité de coordinación de 1994) y las pruebas fue de montaje que a las dosis utilizadas tuvo efectos no deseados que pueden haber tenido un efecto global negativo sobre la calidad de vida. De lo que ahora se sabe acerca de la dinámica viral de VIH y la rápida aparición de virus resistentes con el virus de forma incompleta suprimida, está claro que la monoterapia con un ITIN tendrá beneficios sólo a corto plazo. AZT había demostrado tener eficacia clínica limitada y estaba claro que eran necesarias nuevas drogas y entonces tal vez utilizan en combinación entre sí. Posteriormente tres nuevos NRTI Katzenstein 2000) con los beneficios clínicos resultantes de la progresión de la enfermedad tardía (Staszewski 1997). Se estableció que la terapia dual era mejor que la monoterapia, sin embargo, los efectos fueron a corto plazo y la resistencia sigue siendo desarrolladas aunque más lentamente, lo que lleva a la progresión de la enfermedad (Comité de Coordinación Delta 1996). En 1996 ensayos de terapia combinada con dos NRTI y por lo tanto la era de la combinación triple TARGA fue anunciada. Esta terapia de combinación triple suprimió profundamente virus circulante a niveles por debajo del límite de detección. Con tales replicación viral limitada un objetivo realista de la supresión viral completa y la prevención de virus resistentes emergente fue posible (Pollard 1999). Otros INTI que se puso a disposición tenía desventajas con respecto a AZT y 3TC. El análogo de adenosina, didanosina (ddI), se absorbe mal y tuvo que ser masticado o disuelto y se toma con el estómago vacío con un tampón antiácido voluminosos. Estavudina (d4T), otro análogo de timidina se relativa bien tolerado, pero lleva a un alto riesgo de desarrollo de la neuropatía periférica. Zalcitabina (ddC) fue mal tolerada y causó ulceración de la boca desagradable y neuropatía periférica. A lo largo de la década de 1990 la elección de la base de nucleósidos se convirtió en una cuestión de moda con estavudina y lamivudina siendo el más prescrito debido a la relativamente buena tolerabilidad y la creencia de que la estavudina tenía una mejor barrera para la resistencia a los medicamentos que el AZT. Una combinación de estavudina y didanosina también se utiliza con frecuencia a pesar de la aparición de casos de acidosis láctica y esteatosis hepática asociada con esta combinación se trasladó fuera de moda (Carr 2000). La llegada de Combivir en 1997 condujo a un nuevo amanecer para AZT y muchos ensayos clínicos han apoyado esta INTI en términos de eficacia y de un relativamente buena tolerabilidad y toxicidad perfil. El estudio ACTG 384 demuestra las ventajas de esta combinación sobre la prescripción de estavudina y didanosina (Robbins 2003). La estavudina se ha asociado con el desarrollo de lipoatrofia periférica y facial (Dube 2002) y esto casi ha eliminado su uso en la práctica actual. Combivir se convirtió en el estándar de oro y base de nucleósidos más frecuentemente prescrito en el primer tratamiento del VIH. Este posteriormente ha sido apoyado por los resultados de varios estudios aleatorios de gran tamaño (Robbins 2003 Gulick 2004). Sin embargo, más recientemente, AZT se ha asociado con el desarrollo de la lipoatrofia en algunos de los que utilizan el fármaco en el largo plazo (Martin 2004). AZT también tiene la desventaja sobre nuevas redes troncales de INTI que requiere una dosificación dos veces al día. Tenofovir (TDF) que contiene y abacavir (ABC) que contiene los regímenes pueden tener una mejor tolerabilidad a corto plazo y en comparación con los regímenes con tenofovir, los regímenes que contienen AZT se ha demostrado que conducir a más interrupciones debidas a la anemia (Pozniak 2006). directrices de tratamiento del VIH contemporáneos reflejan la incertidumbre en cuanto a qué NRTI es la más adecuada para la terapia na (abacavir y lamivudina-GlaxoSmithKline) tener algunos datos de apoyo, pero no están exentos de inconvenientes propios. Se han planteado dudas acerca de la toxicidad renal de tenofovir (Galán et al 2005) y 5 de los individuos en abacavir desarrollan una reacción de hipersensibilidad potencialmente mortal (Hernández 2003). La transmisión vertical del VIH de una madre infectada por el VIH al feto es una causa importante de infección en particular en el mundo en desarrollo, donde hay un acceso limitado a la medicación antirretroviral. Hay múltiples factores que influyen en el riesgo de transmisión de madre a hijo (TMH), incluyendo, entre otros, estadio de la enfermedad, el recuento de CD4, carga viral materna y el método de entrega. El riesgo de transmisión vertical durante su embarazo ha sido calculado en estudios para ser 1.225 en el mundo desarrollado si una madre no toma la terapia antirretroviral, lo que reduce hasta un mínimo de 2 si los antirretrovirales se iniciaron y la carga viral es indetectable (Cooper 2002). Los riesgos son mayores en entornos de recursos limitados. La terapia antirretroviral consiste en monoterapia AZT oral a la madre durante el embarazo, el AZT por vía intravenosa durante el parto y el AZT oral dada al bebé ha demostrado reducir el riesgo de transmisión vertical en dos tercios en el ensayo ACTG 076 (Connor, 1994). AZT fue el primero y es el más estudiado de todos los antirretrovirales autorizados. Tanto AZT y 3TC se clasifican como drogas Categoría C del embarazo por la FDA y no todavía no se ha encontrado evidencia de teratogenicidad con su uso (Covington, 2004). Esta clasificación significa que estos medicamentos pueden utilizarse en el embarazo si los beneficios potenciales superan los riesgos. AZT y 3TC son los NRTIs preferida durante el embarazo (Mofenson et al 2002). Como no hay más datos que apoyan el uso de AZT / 3TC durante el embarazo, Combivir, por tanto, tiene una ventaja sobre otras combinaciones de dosis fijas en escenarios particulares durante el embarazo, aunque no se han realizado estudios formales sobre el uso de Combivir durante el embarazo hasta la fecha. Los fármacos antirretrovirales se utilizan como profilaxis post-exposición (PEP) agentes contra la infección por VIH, tanto para la exposición laboral y sexual. Su uso está muy extendido en muchos países y en diferentes situaciones. Aunque no es una indicación autorizada para su uso, estudios controlados de casos retrospectivos en trabajadores de la salud han demostrado que la monoterapia con AZT en la exposición ocupacional era protectora contra la infección (Cardo 1997). AZT es el único antirretroviral actualmente se han estudiado que ha mostrado evidencia de la reducción de la transmisión del VIH. Por esta razón, muchos médicos optan por incorporar esta droga como parte de una combinación de PEP. Como se mencionó anteriormente, la terapia de combinación triple es más eficaz que uno o dos fármacos para la supresión viral por lo que es biológicamente plausible que tres fármacos son preferenciales de uno o dos fármacos en PEP para prevenir la transmisión de VIH después de la exposición. La zidovudina se ve favorecida por el uso de abacavir en PEP debido a los riesgos de hipersensibilidad a abacavir (Hernández, 2003). La baja carga de píldoras y horario de dosificación sencilla facilita es utilidad para este propósito. Entonces, ¿cuál es el futuro de la patente Combivir GlaxoSmithKlines AZT expiró en septiembre de 2005 y por lo que la posibilidad de versiones más baratas, genéricas de AZT puede afectar a las ventas Combivir. 3TC puede ser dosificado una vez al día, pero debido a la corta vida media intracelular de AZT significa que debe ser dosificado dos veces al día. La simplicidad de la terapia una vez al día, que puede tener ventajas para el cumplimiento del tratamiento (Portsmouth 2004) y la mejora de la tolerabilidad de las combinaciones de dosis fijas de Kivexa y Truvada ha conducido a esta convirtiéndose en las cadenas principales de uso más frecuente. A pesar de tener Combivir no tiene restricciones alimenticias muchos pacientes encuentran que toman AZT con el estómago vacío difícil y experimentan náuseas. Los estudios que comparan ABC 3TC o FTC para TDF Combivir no han demostrado superioridad sobre Combivir como base de nucleósidos. El estudio CNA30024 (DeJesus 2004) indicó que en el tratamiento de los individuos a partir de la nave ABC 3TC efavirenz fue tan eficaz durante 48 semanas como el AZT 3TC efavirenz. Esto no era una cabeza a cabeza ensayo utilizando las combinaciones de dosis fijas de Kivexa o Combivir ya que los componentes se les dio forma individual. El Estudio GS934 (Pozniak 2006) demuestra la no inferioridad usando Truvada efavirenz en comparación con efavirenz Combivir a las 96 semanas. Los pacientes que experimentan fracaso del tratamiento con el Combivir desarrollan patrones de resistencia que difieren de las adquiridas por las personas que utilizan otras combinaciones de dosis fijas. Los pacientes que experimentan fracaso del tratamiento con el Combivir como una primera línea de combinación adquieren comúnmente la mutación M184V, la reducción de la susceptibilidad a la lamivudina. Esto ayuda a aumentar la sensibilidad a AZT y puede proteger contra la adquisición de más análogo de la timidina mutaciones asociadas. Combivir puede tener algunos usos en la segunda línea y en pacientes pretratados, los seleccionados como guiada por ensayos de resistencia genotípica. El fracaso virológico en un régimen basado tenofovir y algunas veces en los regímenes basados ​​abacavir conduce al desarrollo de la mutación K65R en la transcriptasa inversa (Winston 2002). fracaso Abacavir puede conducir al desarrollo de la mutación L74V y ambas de estas mutaciones dar lugar a un virus que conserva la sensibilidad a AZT (Miranda 2005). Así, si un individuo ha iniciado la terapia, ya sea con Kivexa o Truvada y luego experimenta fracaso virológico es probable que el perfil de resistencia de su virus conservará la susceptibilidad a AZT (Parikh 2006). También sería muy probable que también se han desarrollado virus con la mutación M184V. los médicos que tratan pueden desear retener la presencia de lamivudina en un régimen de pacientes, especialmente si la persona tiene hepatitis B co-infección. 3TC tiene actividad contra este virus y detener 3TC puede dar lugar a un brote de la hepatitis asociada con resurgimiento en la carga de virus de la hepatitis B. VIH portadoras de la mutación M184V a menudo tiene una capacidad de replicación reducida y puede llevar a la progresión de la enfermedad más lento en algunas circunstancias (Castagna 2006). En líneas posteriores de la terapia de algunos médicos pueden desear dejar 3TC en un régimen de conducir esta producción mutación y así mantener esta mutación presente. Zidovudina tiene eficacia bien establecida para penetrar la barrera hematoencefálica y por lo tanto sigue siendo la confianza en su capacidad para prevenir y tratar la enfermedad neurológica relacionada con el VIH (Enting 1998). Conclusión En resumen, Combivir fue el primer agente antirretroviral de combinación de dosis fija y durante algún tiempo se ha mantenido en un lugar como el estándar de oro en la terapia del VIH para las personas el tratamiento de la nave. Es una combinación muy potente, pero la reciente preocupación sobre el potencial de causar lipoatrofia, y la introducción de mejor tolerados combinaciones de dosis fijas una vez al día significa que Combivir ha perdido el favor como el nucleósido contiene columna vertebral de la elección. Referencias embarazo antirretroviral comité de dirección de registro. Antirretroviral registro de embarazos informe provisional internacional1 de enero de 2004. Cardo de 1989 DM, et al. 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